23 сентября, 2020

ТИМОКСИ (TIMOXY®)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТИМОКСИ (TIMOXY®)

фармакодинамика. Механизм действия. Моксифлоксацин — 8-метоксифторхинолоновое средство с широким спектром бактерицидного действия. In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Установлено, что моксифлоксацин эффективен относительно бактерий, устойчивых к β-лактамным и макролидным препаратам. Бактерицидное действие моксифлоксацина вызвано ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гираза и топоизомераза IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК. Считается, что С8-метокси остаток способствует повышению активности и ослабляет селекцию резистентных мутаций грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н остатком. Наличие большого дициклоаминового остатка в С-7-положении предотвращает активный отток, связанный с генами norA или pmrA, которые обнаружены у некоторых грамположительных бактерий. Моксифлоксацин обладает зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации обычно соответствуют минимальным ингибирующим концентрациям (МИК).

Влияние на кишечную микрофлору человека. Отмечались следующие изменения в кишечной микрофлоре добровольцев после перорального применения моксифлоксацина: E.coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp.,, а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось увеличение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение 2 нед.

Резистентность. Механизмы резистентности, за счет которых инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (распространены у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, который заключается в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов.

Наблюдается перекрестная резистентность с другими фторхинолонами. Однако поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы — II и IV с похожей активностью некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть резистентными к другим хинолонам, но чувствительными к моксифлоксацину.

Контрольные точки

Таблица 1

Клинические МИК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

Микроорганизм Чувствительный Резистентный
Staphylococcus spp. ≤0,5 мг/л

≥24 мм

>1 мг/л

S. pneumoniae ≤0,5 мг/л

≥22 мм

>0,5 мг/л

Streptococcus, группы A, B, C, G ≤0,5 мг/л

≥18 мм

>1 мг/л

H. influenzae ≤0,5 мг/л

≥25 мм

>0,5 мг/л

M. catarrhalis ≤0,5 мг/л

≥23 мм

>0,5 мг/л

Enterobacteriaceae ≤0,5 мг/л

≥20 мм

>1 мг/л

Контрольные точки, не связаные с видом* ≤0,5 мг/л >1 мг/л

*Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, которым не предоставляли контрольных точек по отдельным видам, и не используют в отношении видов, у которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность. Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от географического расположения региона и в течение времени, установленного для определенных видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к локальной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций.

В случае необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного средства по меньшей мере на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом.

Чувствительны виды. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus* (чувствительный к метициллину), Streptococcus agalactiae (группа B), Streptococcus milleri группа* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа A), Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis*.

Анаэробные микроорганизмы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*, Chlamydia trachomatis*, Coxiella burnetii, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae*.

Виды с возможной приобретенной резистентностью. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный)+,..

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae*, Escherichia coli *#, Klebsiella pneumoniae*#, Klebsiella oxytoca, Neisseria gonorrhoeae*+, Proteus mirabilis*.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis*, Peptostreptococcus spp.*.

Резистентные виды. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Pseudomonas aeruginosa.

*Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы во время клинических исследований в рамках утвержденных клинических показаний.

#Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), обычно резистентные к фторхинолонам.

+Показатель резистентности >50% в одной или более странах.

Данные по безопасности. Влияние на кроветворную систему (незначительное уменьшение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдалось у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная деградация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировали случаи нейротоксичности (поражение ЦНС — судороги). Указанные эффекты наблюдались только после приема высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата.

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, показал генотоксичность во время тестов in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразой и, в случае высокой концентрации, взаимодействием с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. Во время тестов in vivo не обнаружено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности при применении терапевтической дозы для человека. Моксифлоксацин не продемонстрировал канцерогенного эффекта в ходе исследования, которое проводили на крысах.

Многие хинолоны являются фотореактивными и могут провоцировать реакции фототоксичности, проявлять фотомутагенный и фотоканцерогенный эффекты. При этом имеются данные об отсутствии фототоксических и фотогенотоксических свойств у моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы во время исследования in vitro и in vivo. В таких же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты.

В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента кардиального замедленного выпрямляющего калиевого тока и, следовательно, может привести к удлинению интервала Q–T. Токсикологические исследования, проводимые на собаках и в которых препарат применяли перорально в дозах ≥90 мг/кг, что обеспечивало концентрацию ≥16 мг/л, обнаружили удлинение интервала Q–T без аритмий. Обратимую нелетальную желудочковую аритмию наблюдали только после в/в введения высокой кумулятивной дозы, которая более чем в 50 раз превышала дозу, предусмотренную для человека (>300 мг/кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥200 мг/л (более чем в 40 раз превышало терапевтический уровень).

Известно, что хинолоны вызывают поражения хрящей крупных диартродиальных суставов у молодых животных. Самая низкая пероральная доза моксифлоксацина, которая приводит к артротоксическому эффекту у молодых собак, в 4 раза превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу 400 мг (предусмотренную для 50 кг), рассчитанную на основании соотношения доза/масса тела (мг/кг), с концентрацией в плазме крови в 2 или 3 раза выше концентрации, предусмотренной в случае применения максимальной терапевтической дозы.

Тесты на токсичность, которые проводились на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до 6 мес), не выявили признаков риска для органа зрения. Во время исследований на собаках применение только высоких доз перорально (≥60 мг/кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥20 мг/л, что вызывало изменения электроретинограммы и в отдельных случаях приводило к атрофии сетчатки.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Опыты, проводившиеся на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При в/в применении моксифлоксацина в дозе 20 мг/кг у кроликов отмечалась мальформация скелета. Выявлено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, учащение случаев выкидышей, небольшое увеличение продолжительности периода беременности и повышение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина, доза которого в 63 раза превышала рекомендуемую.

Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. При пероральном применении моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность достигает почти 91%.

В диапазоне доз от 50 до 800 мг при однократном приеме и в дозе 600 мг/сут в течение 10 дней фармакокинетика линейная. После приема внутрь 400 мг Cmax в крови достигается в течение 0,5–4 ч и составляет 3,1 мг/л. Cmax и Cmin в плазме крови в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования почти на 30% выше, чем после применения первой дозы.

Распределение. Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве, после применения дозы 400 мг AUC составляет 35 мкг/л. Vd в равновесном состоянии составляет 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет примерно 40–42% и не зависит от концентрации препарата.

Таблица 2

Cmax (среднее геометрическое) после приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг

Ткань Концентрация Местный уровень — уровень в плазме крови
Плазма крови 3,1 мг/л
Слюна 3,6 мг/л 0,75–1,3
Содержание пузыря 1,61 мг/л 1,71
Слизистая оболочка бронхов 5,4 мг/кг 1,7–2,1
Альвеолярные макрофаги 56,7 мг/кг 18,6–70,0
Жидкость эпителиального слоя 20,7 мг/л 5–7
Гайморова пазуха 7,5 мг/кг 2,0
Этмоидальные пазухи 8,2 мг/кг 2,1
Назальные полипы 9,1 мг/кг 2,6
Интерстициальная жидкость 1,02 мг/л 0,8–1,42,3
Женские половые органы* 10,24 мг/кг 1,724

*В/в применение однократной дозы 400 мг.

110 ч после введения.

2Свободная концентрация.

3От 3 до 36 ч после введения дозы.

4В конце инфузии.

Метаболизм. Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками, а также с калом/желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются только метаболитами, релевантными для человека, оба они являются микробиологически неактивными.

Во время исследований in vitro и клинических исследований I фазы не наблюдалось метаболического фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, задействованными в биотрансформации I фазы с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет.

Выведение. Т½ препарата составляет около 12 ч. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата из почек. После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% — лекарственное средство в неизмененном виде, около 2,5% — М1 и около 14% — М2) и калом (около 25% — лекарственное средство в неизмененном виде, около 36% — М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило около 96%. Одновременное применение ранитидина и пробенецида не меняет почечный клиренс.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела. У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдали высокую концентрацию препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку функция почек снижается, концентрация метаболита М2 (глюкуронида) повышается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина 2).

Нарушение функции печени. На основании данных исследований фармакокинетики, которые проводили с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А–С по классификации Чайлда — Пью), невозможно определить, есть ли разница по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большим действием М1 в плазме крови, тогда как действие исходного лекарственного вещества было сравнимым с действием у здоровых добровольцев. Достаточного опыта клинического применения моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции печени нет.

Показания ТИМОКСИ (TIMOXY®)

лечение следующих бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), у пациентов в возрасте от 18 лет.

Применение ТИМОКСИ (TIMOXY®)

доза (взрослые). Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки.

Нарушение функции почек/печени. Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести, а также для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты пожилого возраста/с низкой массой тела. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста/с низкой массой тела не нужна.

Способ применения. Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.

Продолжительность терапии препаратом Тимокси зависит от типа инфекций и составляет:

– обострение хронического обструктивного заболевания легких, включая бронхит, — 5–10 дней;

– негоспитальная пневмония — 10 дней;

– острый бактериальный синусит — 7 дней;

– воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени — 14 дней.

По данным клинических исследований продолжительность лечения моксифлоксацином (таблетки) составляла до 14 дней.

Ступенчатая терапия (в/в введение с последующим переходом на пероральное применение). Во время клинических исследований последовательной терапии большинство пациентов переходило с в/в на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (негоспитальная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения моксифлоксацином в форме таблеток и р-ра для инфузий составляет 7–14 дней для негоспитальных пневмоний и 7–21 день — для осложненных инфекций кожи и подкожных тканей.

Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется.

Дети. Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей не установлены (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Противопоказания

– известная гиперчувствительность к моксифлоксацину или другим хинолонам, или любому из вспомогательных веществ препарата;

– детский возраст до 18 лет;

– период беременности и кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

– пациенты с заболеваниями сухожилий, связанными с лечением хинолонами в анамнезе.

В ходе доклинических и клинических исследований после применения моксифлоксацина наблюдались изменения электрофизиологических параметров сердца в виде удлинения интервала Q–T. Поэтому из соображений безопасности препарат противопоказан пациентам с:

– врожденным или диагностированным приобретенным удлинением интервала Q–T;

– нарушениями электролитного баланса, в частности при нескорректированной гипокалиемии;

– клинически значимой брадикардией;

– клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;

– симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, которые удлиняют интервал Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

В связи с ограниченными клиническими данными применение препарата также противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлда — Пью) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы).

Побочные эффекты ТИМОКСИ (TIMOXY®)

ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдали в ходе клинических исследований и послерегистрационных сообщений с применением моксифлоксацина 400 мг (пероральная и ступенчатая терапия), и их частота. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3%, за исключением тошноты и диареи.

В каждой группе нежелательные явления определены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Класс систем органов (MedDRA) Часто Нечасто Редко Очень редко
Инфекционные осложнения Суперинфекция, возникшая вследствие бактериальной или грибковой резистентности, например оральный или вагинальный кандидоз      
Со стороны кровеносной и лимфатической систем   Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО)   Повышение уровня протромбина/снижение МНО, агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы   Аллергические реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) Анафилаксия, включая редкие случаи шока (угрожающие жизни), аллергический отек/ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ))  
Нарушения метаболизма и питания   Гиперлипидемия Гипергликемия, гиперурикемия Гипогликемия
Психические расстройства*   Реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуджение Лабильность настроения, депресся (в редких случаях с возможной самоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)), галлюцинации Деперсонализация, психотические реакции (с возможной самоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ))
Со стороны нервной системы* Головная боль, головокружение Парестезии/дизестезии, нарушения вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и дезориентация, нарушения сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость Гипестезия, нарушения обоняния (включая утрату обоняния), патологические сновидения, нарушения координации (включая нарушения походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные приступы с различными клиническими проявлениями (в том числе приступы grand mal (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)), нарушения внимания, расстройства речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия Гиперестезия
Со стороны органа зрения*   Нарушения зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ))   Транзиторная утрата зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами))
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата*     Звон в ушах, нарушения слуха, включая глухоту (как правило обратимую)  
Со стороны сердца Удлинение интервала Q–T у больных с гипокалиемией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) Удлинение интервала Q–T (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), усиленное сердцебение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия Желудочковые тахиаритмии, обморок (т.е. острая и кратковременная потеря сознания) Неспецифические аритмии, желудочковая тахикардия по типу пирует (torsade de pointes), остановка сердечной деятельности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Со стороны сосудистой системы   Вазодилатация АГ, артериальная гипотензия Васкулит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения   Одышка (включая астматическое состояние)    
Со стороны ЖКТ Тошнота, рвота, боль в животе, диарея Снижение аппетита и потребления пищи, запор, диспепсия, флатуленция, гастрит, повышение уровня амилазы Дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими для жизни осложнениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ))  
Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня трансаминаз Нарушение функции печени (в том числе повышение активности ЛДГ), повышение уровня билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, ЩФ в крови Желтуха, гепатит (преимущественно холестатический) Фульминантный гепатит, который потенциально может привести к развитию опасной для жизни печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом

(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ))

Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Зуд, высыпания, крапивница, сухость кожи   Буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Со стороны опорно-двигательной системы*   Артралгия, миалгия Тендинит

(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), подергивание мышц, судороги, мышечная слабость

Разрыв сухожилий

(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), артриты, ригидность мышц, обострение симптомов myasthenia gravis

(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Со стороны почек и мочевыводящих путей   Дегидратация Нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины и креатинина плазмы крови), почечная недостаточность  
Общие нарушения*   Общая слабость (в основном астения или усталость), ощущение боли (включая боль в пояснице, грудной клетке, боль в конечностях, болезненность в проекции малого таза), гипергидроз Отек  

*Очень редкие случаи длительных (до месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на несколько, иногда совокупность, систем органов (включая реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии , связанные с парестезией, депрессией, усталостью, нарушением памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и запаха), были зафиксированы в связи с применением хинолонов и фторхинолонов в некоторых случаях, независимо от ранее существовавших факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые могли бы, возможно, также наблюдаться при применении моксифлоксацина: гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз, фотосенсибилизация (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками применения лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Особые указания

следует избегать применения моксифлоксацина пациентам, которые имели серьезные побочные реакции в прошлом при применении хинолонов или продуктов, содержащих фторхинолон (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение этих пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов терапии и после тщательной оценки пользы/риска (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно в случае нетяжелых инфекций, необходимо оценивать, принимая во внимание информацию, которая содержится в этом разделе.

Пролонгированные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции. У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста были зарегистрированы очень редкие случаи длительных (в течение месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, иногда несколько, систем организма (опорно-двигательную, нервную системы, на психику и органы чувств) и имеющиеся факторы риска. Моксифлоксацин следует немедленно прекратить при первых признаках или симптомах любой серьезной побочной реакции, пациентам следует посоветовать обратиться за консультацией к врачу.

Удлинение интервала Q–Тс и клинические условия, при которых возможно удлинение интервала Q–Тс. При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно удлинение интервала Q–T на ЭКГ. Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала Q–Tc при применении моксифлоксацина составило 6±26 мс — 1,4% по сравнению с исходным уровнем. У женщин отмечается более длинный интервал Q–T по сравнению с мужчинами, они могут оказаться более чувствительными к препаратам, которые удлиняют интервал Q–T. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивыми к ассоциированныхм с препаратом эффектам в отношении интервала Q–T.

Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с проаритмогенными состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала Q–T, поскольку это может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу пируэт (torsade de pointes), и остановки сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Степень удлинения интервала Q–T может повышаться с повышением концентрации препарата. Поэтому не следует превышать рекомендуемую дозу.

Если во время лечения возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и выполнить ЭКГ.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции. Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму опасного для жизни шока даже после первого применения препарата. В случаях клинического проявления тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например противошоковую).

Тяжелая патология печени. При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может приводить к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения симптомов фульминантного гепатита, таких как астения, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые буллезные кожные реакции. При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении реакций на коже и/или слизистых оболочках пациентам рекомендуется немедленно обратиться к врачу, прежде чем продолжать лечение.

Пациенты, склонные к развитию судорог. Известно, что хинолоны могут вызвать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам, которые имеют нарушения со стороны ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать судорожный порог. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Периферическая нейропатия. У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, включая моксифлоксацин, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, которая приводит к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, принимающим моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу в случае развития у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение для предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Со стороны психики. Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность, назначая моксифлоксацин пациентам, которые болели ранее или больны на данный момент психическими заболеваниями.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит. Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков, и колита, ассоциированного с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявления этих явлений может колебаться от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной диарее, ассоциированной с применением антибиотиков, или колита, ассоциированного с применением антибиотиков, терапию с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, которые угнетают перистальтику.

Пациенты с тяжелой миастенией. Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку выраженность ее симптомов может увеличиваться.

Воспаление сухожилия, разрыв сухожилия. Воспаление сухожилия и разрыв сухожилия (особенно, но не ограничиваясь ахилловым сухожилием), иногда двусторонние, возможны уже через 48 ч после начала лечения хинолонами и фторхинолонами, включая моксифлоксацин, даже в течение 48 ч после начала лечения и, по сообщениям, происходят даже в период до нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия повышается у пациентов пожилого возраста, больных с нарушениями функции почек, пациентов с трансплантацией солидных органов и у тех, кто получал одновременно терапию кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения кортикостероидов. При первых признаках тендинита (например болезненный отек, воспаление) лечение моксифлоксацином следует прекратить и рассматривать альтернативное лечение. Пораженную конечность (пораженные конечности) следует лечить должным образом (например иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять, если возникают признаки тендинопатии.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам пожилого возраста, имеющим нарушения со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание повышает риск возникновения почечной недостаточности.

Со стороны органа зрения. В случае ухудшения зрения или любого воздействия на орган зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дисгликемия. Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови, как в виде гипогликемии, так и гипергликемии. Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, получавших одновременно с лечением моксифлоксацином пероральные гипогликемические средства (например сульфонилмочевину) или инсулин. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Профилактика реакций фотосенсибилизации. При применении хинолонов у пациентов отмечается фотосенсибилизация. Однако исследования показали, что моксифлоксацин отличается низким риском возникновения фотосенсибилизации. Несмотря на это, следует рекомендовать пациентам избегать как ультрафиолетового облучения, так и длительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также те, у которых эта патология имеется в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью у этой категории пациентов.

Пациенты с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например ассоциированным с тубоовариальным абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение в/в терапии, терапия Тимокси в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг, не рекомендуется.

Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, резистентной к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, резистентной к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, лечение следует пересмотреть.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки. Клиническая эффективность в/в применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасцитом и диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические тесты. Лечение с применением моксифлоксацина может препятствовать проведению культурального анализа по выявлению Mycobacterium spp. в связи с угнетением микробиологического роста, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от больных, которые на данный момент принимают моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA). Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных MRSA. В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной MRSA, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дети. Моксифлоксацин вызывает поражения хрящей у молодых животных (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), поэтому применение препарата у детей (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Аневризма/расслоение аорты. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития аневризмы или расслоения аорты при применении фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому антибиотики из группы фторхинолонов следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения возможности применения других вариантов лечения у пациентов с аневризмой/расслоением аорты, пациентов с наличием случаев аневризмы аорты в семейном анамнезе и пациентов с факторами риска или состояниями, которые могут обусловить развитие аневризмы/расслоение аорты (например синдром Марфана, сосудистый синдром Элерса — Данлоса, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, АГ и атеросклероз).

В случае внезапной абдоминальной боли, боли в груди или спине пациентам следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью.

Препарат содержит краситель желтый закат (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Потенциальный риск для человека не установлен.

В связи с риском повреждения фторхинолонами опорных суставов молодых животных (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин нельзя назначать беременным (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Период кормления грудью. Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, как показано, вызывает поражение в хряще суставов молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко. Нет данных по применению препарата у женщин, кормящих грудью. Таким образом, в период кормления грудью применение моксифлоксацина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут приводить к ухудшению способности управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами из-за возникновения реакций со стороны ЦНС (например головокружение, острая временная потеря зрения, см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или острая кратковременная потеря сознания (обморок, см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Взаимодействия

нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, которые могут вызвать удлинение интервала Q–T. Указанное взаимодействие может привести к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу пируэт (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ):

– антиаритмические препараты класса IА (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

– антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

– антипсихотические препараты (например фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

– трициклические антидепрессанты;

– некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для в/в введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);

– некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);

– другие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В) или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией.

Между приемом препаратов, содержащих двухвалентные или трехвалентные катионы (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сукральфат и средства, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходим интервал около 6 ч.

При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина внутрь в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80% вследствие угнетения его абсорбции. В связи с этим одновременное применение указанных препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось повышение Cmax дигоксина приблизительно на 30% в равновесном состоянии без влияния на AUC или на более низкие уровни. Следовательно, потребности в предупредительных мероприятиях при одновременном приеме дигоксина нет.

Во время исследований с участием добровольцев с сахарным диабетом одновременное применение моксифлоксацина внутрь и глибенкламида приводило к снижению концентрации глибенкламида на пиковом уровне примерно на 21%. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако наблюдаемые изменения фармакокинетических параметров не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически релевантного взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не обнаружено.

Изменение значения МНО. У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, в том числе с фторхинолонами, макролидами, тетрациклинами, ко-тримоксазолом и некоторыми цефалоспоринами, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этими обстоятельствами трудно оценить, вызывает инфицирование или лечение отклонения показателя МНО. В качестве меры предосторожности возможен частый мониторинг МНО. В случае необходимости следует провести надлежащую коррекцию дозы приема коагулянта.

Лекарственные средства, для которых было доказано отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышесказанное. Учитывая указанные результаты, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приема пищи (включая молочные продукты), ввиду чего моксифлоксацин можно применять независимо от приема пищи.

Передозировка

при случайной передозировке не рекомендуется каких-либо специфических мероприятий. В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала Q–T.

Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг перорально приведет к сокращению системной доступности лекарственного средства более чем на 80%. В случае передозировки в результате приема лекарственного средства применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Условия хранения ТИМОКСИ (TIMOXY®)

в оригинальной упаковке для защиты от света. Препарат не требует особого температурного режима хранения.

Цены на ТИМОКСИ (TIMOXY®) в городах Украины

Винница 192.97 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Винница, ул. Киевская, 27, тел.: +380432552199187.00 грн./уп.

Днепр 200.43 грн./уп.

«АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ» Днепр, пл. Вокзальная, 1, тел.: +380562367919174.56 грн./уп.

Житомир 189.51 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Житомир, ул. Небесной Сотни, 12, тел.: +380800500512172.95 грн./уп.

Запорожье 183.8 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Запорожье, просп. Соборный, 6, тел.: +380632276128177.95 грн./уп.

Ивано-Франковск 195.95 грн./уп.

«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Ивано-Франковск, ул. Галицкая, 139А, тел.: +380634602064184.90 грн./уп.

Киев 187.45 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, просп. Маяковского, 15А, тел.: +380445154879179.95 грн./уп.

Кропивницкий 182.09 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Кропивницкий, ул. Добровольского, 22А, тел.: +380522596998174.95 грн./уп.

Луцк 203.3 грн./уп.

«ВОЛЫНЬФАРМ» Луцк, просп. Соборности, 11А, тел.: +380332713363200.50 грн./уп.

Львов 204.47 грн./уп.

«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Львов, ул. Любинская, 104, тел.: +380322401157184.90 грн./уп.

Николаев 187.28 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Николаев, просп. Богоявленский, 21/5, тел.: +380630345903177.95 грн./уп.

Одесса 203.08 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, ул. Нежинская, 25, тел.: +380487282530181.95 грн./уп.

Полтава 175.99 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Полтава, ул. Чураивны, 3/2, тел.: +380631867589175.99 грн./уп.

Ровно 190.21 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ровно, ул. 16-го Июля, 57, тел.: +380632149547182.95 грн./уп.

Сумы 188.94 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Петропавловская, 74, тел.: +380542610004186.95 грн./уп.

Тернополь 204.75 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Тернополь, ул. Шептицкого, 15, тел.: +380635608049177.95 грн./уп.

Харьков 187.43 грн./уп.

«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Харьков, ул. Китаенко, 8184.90 грн./уп.

Хмельницкий 221.12 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Хмельницкий, ул. Каменецкая, 69, тел.: +380675785320192.95 грн./уп.

Черкассы 223.7 грн./уп.

«МЕДИТ-М» Черкассы, ул. Дахновская, 32, тел.: +380472565726223.70 грн./уп.

Чернигов 183.95 грн./уп.

«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, ул. Текстильщиков, 15, тел.: +380462942019183.95 грн./уп.

Черновцы 193.97 грн./уп.

«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Черновцы, ул. Комарова, 13Б, тел.: +380372907069184.90 грн./уп.