Liki24 UA

Ситемний васкуліт: перспективи лікування

Резюме. Ефективність та безпека інгібітора С5а-рецепторів у лікуванні пацієнтів із системним васкулітом

Актуальність

Термін «системний васкуліт» об’єднує гетерогенну групу захворювань із реактивним запаленням судинної стінки, яке викликає імплантація в судинну стінку імунних комплексів, що місять гранулярні нейтрофіли та моноцити. Неспецифічне запалення, що виникає у результаті,  спричиняє пошкодження судинної стінки та послідовно призводить до ішемії та/або некрозу тканин, які живляться від ураженої судини. Патогенез захворювання не вивчений. Однак у сучасних поглядах на механізм формування системного васкуліту увага приділяється інфекційно- або неінфекційно-індукованій альтернативній активації каскаду комплементу з послідовним розпадом білка С5 на фрагменти. Фрагмент С5а експресується на поверхні нейтрофілів та є потужним медіатором запалення, який зумовлює альтернативну активацію системи комплементу з подальшим залученням нейтрофілів, які виділяють прозапальний медіатор гістамін. Фрагмент С5b входить до складу захисного мембраноатакуючого комплексу (МАС) [1]. Клінічний перебіг системного васкуліту відображає прогресуючу руйнацію судинної стінки внаслідок тривалого запалення, а симптоми васкуліту залежать від калібру вражених судин. Васкуліт, пов’язаний з ураженням дрібних артерій, потенційно асоційований з цитоплазматичними антинейтрофільними антитілами (АНЦА-васкуліт). Медичне значення проблеми полягає у наявності ознак АНЦА-васкуліту у 90% пацієнтів із гломерулонефритом, у 80% пацієнтів із хворобою Вегенера та у 40% пацієнтів з еозинофільним гранулематозним поліангіїтом, який асоціюється з назальним поліпозом, алергічним риносинуситом та пізнім дебютом гормонозалежної форми бронхіальної астми. Традиційне лікування АНЦА-васкуліту полягає в застосуванні комбінації імуносупресивних препаратів із глюкокортикостероїдами (ГКС) [2]. Одним із клінічно значущих побічних ефектів тривалого застосування ГКС є підвищення ризику інфекційно ускладненого перебігу автоімунних захворювань. У свою чергу, зростання схильності пацієнтів із системним васкулітом до інфекцій підвищує ризик захворюваності та смертності, що призводить до негативних соціальних наслідків. У результаті пошуку фармакологічного рішення проблеми винайдено пероральний низькомолекулярний препарат авакопан, механізм дії якого полягає в селективному блокуванні рецептора-1 білка С5а системи комплементу (С5аR). Відсутність впливу на рецептори білка С5b потенційно означає повноцінне функціонування захисного МАС, яке виявляється у клінічно значущому зниженні частоти менінгіту, викликаного інкапсульованими бактеріями [3]. Лікувальну ефективність та безпеку авакопану досліджували фахівці з Лікарні Адденбрука на чолі з Девідом Джейном (Jayne D.) (м. Кембрідж, Велика Британія). Результати опубліковані в «New England Journal of Medicine» (Медичний часопис Нової Англії).   

Результати дослідження

До рандомізованого дослідження було залучено 331 пацієнта з клініко-лабораторним симптомокомплексом АНЦА-васкуліту. Серед учасників переважали чоловіки, середній вік — 61 рік. Усі пацієнти отримували індуковане лікування відповідно до актуальних клінічних настанов, при цьому дози ГКС в обох групах були однаковими. Додатково учасники інтервенційної групи (166 пацієнтів) застосовували авакопан. За дві первинні кінцеві точки дослідження було визначено досягнення клінічної ремісії через 26 та 52 тиж, яку визначали як 0 балів за Бірмінгемським індексом активності васкуліту (BVAS). Стійкість ремісії визначали відсутністю загострення після 26-го тижня та виключення з лікувальної стратегії ГКС за 4 тиж до закінчення дослідження. Вторинною кінцевою точкою визначене виявлення токсичних побічних ефектів від застосування авакопану шляхом порівняння з індексом токсичності ГКС та оцінювання якості життя за відповідними шкалами. Отримано такі результати.

  1. Наприкінці 52-го тижня дослідження показники оцінки клінічної активності васкуліту за індексом BVAS в обох групах становили 16 балів.
  2. Клінічна ремісія отримана у 72,3% пацієнтів інтервенційної групи, та у 70,1% — групи преднізолону (95% довірчий інтервал (ДІ) –0,6…–12,8, р
  3. Стабільну ремісію захворювання на 52-й тиждень дослідження спостерігали у 65,7% пацієнтів інтервенційної групи та у 54,9% — групи преднізолону (95% ДІ 2,6–22,3, р
  4. В інтервенційній групі порівняно з групою преднізолону виявлено покращення ниркової функції, опосередковане зростанням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). На 26-му тижні  ШКФ становила відповідно 5,8 мл/хв/1,73 м2 проти 2,8 мл/хв/1,73м2, а на 52-му тижні — відповідно 7,8 мл/хв/1,73 м2 та 4 мл/хв/1,73 м2 (р=0,0259).
  5. За винятком погіршення перебігу васкуліту, загалом небажані серйозні явища виникали у 37,3% пацієнтів інтервенційної групи та у 39% — групи преднізолону.
  6. Зниження глюкокортикоїдної токсичності відповідно до індексу токсичності ГКС відзначене в інтервенційній групі за показником кумулятивного погіршення, який становив 39,7% проти 56,6% у групі преднізолону (р=0,0002), та показником сукупного покращення, який становив 11,2% — в інтервенційній групі проти 23,4% — у групі преднізолону (р=0,0082).

Висновки

Таким чином, з огляду на статистичну достовірність отриманих результатів, дослідники вважають, що авакопан не менш ефективний за ГКС, а за стійкістю ремісії вподовж 6 міс — перевершив ГКС.

Список використаної літератури

  1. Falk R.J., Jennette J.C., (1988) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N. Engl. J. Med., 318: 1651–1657 (http//doi: 10.1056/NEJM198806233182504).
  2. Robson J., Doll H., Suppiah R. et al. (2015) Glucocorticoid treatment and damage in the anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitides: long-term data from the European Vasculitis Study Group trials. Rheumatology (Oxford), 54: 471–481 (http//doi: 10.1093/rheumatology/keu366).
  3. Jayne D.R., Merkel P.A., Schall T.J. et al. (2021) Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N. Engl. J. Med., 384: 599–609. DOI: 10.1056/NEJMoa2023386.

Ю.В. Жарікова,
Редакція журналу «Український медичний часопис»

25 февраля, 2021
Was this article helpful?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *