Выявлен генетический маркер риска развития статин-индуцированной миопатии

Резюме. Выявленный генетический маркер риска развития статин-индуцированной миопатии может стать основой для разработки скрининговых методик при назначении статинотерапии

Генетически детерминированная вариабельность экспрессии гена глицинаминотрансферазы (ГАТМ) может ассоциироваться с различиями в подверженности развитию статин-индуцированной миопатии. Данные получены в ходе генетического исследования, результаты которого опубликованы в журнале «Nature».

Статины успешно доказали свою эффективность, и в настоящее время широко назначаются с целью снижения уровня липопротеинов низкой плотности в плазме крови и, соответственно, снижения кардиоваскулярного риска. Вместе с тем, данный класс препаратов обладает способностью несколько повышать риск развития клинически значимой миопатии и сахарного диабета 2-го типа.

Как сообщалось в более ранних работах, генетические различия, влияющие на метаболизм аторвастатина и розувастатина в печени, могут быть причиной значительных вариаций плазменных концентраций препаратов у различных пациентов даже с учетом соблюдения соответствующего дозового режима. Селективный скрининг с целью выявления данного специфического полиморфизма может способствовать снижению риска развития миопатии или других побочных реакций статинов.

В новом исследовании ученые из научно-исследовательского института биотехнологий Sage Bionetworks в Сиэтле, США, разработали инновационный тест для более точного определения генетически детерминированной токсичности статинов.

Авторы вырастили культуры лимфобластных клеток от 480 участников клинического исследования по симвастатину. Впоследствии проведен скрининг клеток при воздействии симвастатина с целью выявления ассоциации генотипа и уровней генной экспрессии и определения дополнительных целей при проведении статинотерапии.

Генетические маркеры, связанные с развитием миопатии и холестериновым обменом

Выявлено 6 локусов экспрессии количественных признаков, взаимодействующих при воздействии симвастатина. Одним из них является rs9806699 — cis-локус экспрессии количественных признаков гена ГАТМ. ГАТМ кодирует образование и скорость лимитирующего фермента, участвующего в синтезе креатина, который, в свою очередь, играет важную роль в депонировании макроэргических соединений и энергообеспечении мышц.

Впоследствии выявлена значительная ассоциация экспрессии локуса ГАТМ и снижения риска развития статин-индуцированной миопатии в двух независимых популяциях. Проведенный метаанализ в двух популяциях продемонстрировал относительный риск 0,6 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–081; p=6·10–4) для вероятности развития статин-индуцированной миопатии у пациентов — носителей локуса rs9806699 по сравнению с лицами, не являющимися носителями данного гена.

Дополнительным доказательством роли ГАТМ в качестве маркера функциональной связи между снижением уровня холестерина под воздействием статинов и подверженностью развитию статин-индуцированной миопатии является то, что подавление ГАТМ в культурах клеток гепатоцитов приводит к ослаблению транскрипционного ответа на снижение уровня стероидов.

Полученные данные свидетельствуют о возможной ассоциации ГАТМ с метаболизмом холестерина. Подавление ГАТМ ассоциируется также с уменьшением накопления аполипопротеина В (апоВ) — основного структурного белка липопротеинов низкой плотности — в обеих клеточных культурах (р

В целом, исследование предоставило данные о возможности выявления функционально значимых генных эффектов путем применения инновационных методик клеточно-опосредованного скрининга влияния генов на транскрипционную экспрессию под воздействием проводимой медикаментозной терапии.

Ольга Федорова

16 октября, 2020
Was this article helpful?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *